清华生命学院杨茂君接连发文 讨论呼吸链II型复
来源:三亚网 发表于2019-07-08 14:42:33 编辑:杨团
摘要: 2月22日电 2月8日和14日,清华大学生命科学学院杨茂君教授研讨组与多个研讨组协作别离在《物理化学化学物理》(Physical Chemistry Chemical Physics)期刊宣布题

2月22日电 2月8日和14日,清华大学生命科学学院杨茂君教授研讨组与多个研讨组协作别离在《物理化学化学物理》(Physical Chemistry Chemical Physics)期刊宣布题为《经过温控电子自旋共振以及量子核算研讨酵母Ndi1反铁磁式电子传递机理》(Temperature-Dependent ESR and Computational Studies on Antiferromagnetic Electron Transfer in the Yeast NADH Dehydrogenase Ndi1),在《药物化学》(Journal of Medicinal Chemistry)期刊宣布题为《经过结合小分子的恶性疟原虫PfNDH2的晶体结构取得药物靶点以医治耐药性疟疾》(Target Elucidation by Co-crystal Structures of NADH-Ubiquinone Oxidoreductase of Plasmodium Falciparum (PfNDH2) with Small Molecule to Eliminate Drug-Resistant Malaria)的研讨论文。

这两篇论文使用量子化学核算(Quantum Mechnical, QM)办法结合生物物理及生物化学办法提醒了酵母呼吸链II型复合物I NDH-2(Ndi1)催化电子传递的详细机制,并发现Ndi1中电子传递通路间存在反铁磁量子行为;并初次报导了全新抗恶性疟疾药物靶点呼吸链II型复合物I(PfNDH2)与药物前体分子复合物的高分辨率的晶体结构,在蛋白结构和生化水平上解说了这种药物分子按捺恶性疟原虫线粒体呼吸链作业的机制,而且在疟原虫繁衍和小鼠体内证明晰此药物前体分子的高效抗疟效果。

RYL-552与PfNDH2的结合办法。

 

清华生命学院杨茂君接连发文 讨论呼吸链II型复合物I

呼吸效果是生物体根本生命活动之一。哺乳动物中,呼吸效果依托线粒体中的呼吸链大分子蛋白质机器来完结,包含复合物I(NADH脱氧酶)、复合物II(琥珀酸脱氧酶)、复合物III(细胞色素c还原酶)、复合物IV(细胞色素c氧化酶)以及复合物V(ATP合成酶)。2019年,杨茂君教授研讨组先后在《天然》和《细胞》期刊首要报导了线粒体呼吸链超级复合物呼吸体的原子分辨率结构,并提出了全新的电子传递机理,为人类正确了解细胞氧化磷酸化进程供给了坚实的根底。在部分低一级真核生物(如酵母)以及原核生物中,不存在类似于哺乳动物中的复合物I,起代替效果的是II型复合物I,其电子传递通路显着不同于复合物I,而且因为其只存在于致病微生物而不存在于人体细胞中,因而被以为是天然的特异性药物靶点。

2019年,杨茂君教授研讨组在《天然》上首要报到了酵母来历的II型复合物I(Ndi1)的结构,近期又接连宣布论文,将低温电子自旋共振(Electron Spin Resonance, ESR)和量子化学核算(QM)等办法在结构生物学领域中成功使用,提醒了Ndi1全新的电子传递机制,更为研制全新的医治耐药性疟疾的药物供给了准确的结构信息。

 

清华生命学院杨茂君接连发文 讨论呼吸链II型复合物I

 

清华生命学院杨茂君接连发文 讨论呼吸链II型复合物I

 

清华生命学院杨茂君接连发文 讨论呼吸链II型复合物I

Ndi1电子传递机理。

酵母中的Ndi1蛋白可以以FAD为辅基催化电子从NADH传递给泛醌(UQ)。在此之前,杨茂君研讨组解析了Ndi1的高分辨率晶体结构及Ndi1与NADH、UQ以及NADH-UQ三种底物复合物的晶体结构,并使用电子自旋共振办法提醒Ndi1中一起存在两个泛醌(UQI,UQII)结合位点(Nature 2019)。经典线粒体复合物凭借一系列铁硫簇(Fe-S cluster)间的反铁磁相互效果(antiferromagnetism, AFM)介导的 量子隧穿 效应完结电子传递,但Ndi1蛋白中并不含有铁硫簇,其电子传递机制研讨具有特别含义。使用变温ESR办法(200 K-2K)发现Ndi1蛋白中虽然缺失Fe-S簇,其电子传递进程中依然存在着反铁磁现象(AFM)。经过针对不同Ndi1电子传递中间体的变温ESR谱图拟合剖析取得了反平行电子自旋对之间的海森堡交流耦合常数J,结合量子化学核算办法,体系阐释了Ndi1蛋白中电子从NADH传递到泛醌的通路和机制。

结果标明,在Ndi1蛋白电子传递进程中,FAD中间体自由基的b自旋与UQI半醌自由基的a自旋之间存在着自由基AFM相互效果,当UQI接受了从FADH2顺次传来的两个电子,又将电子顺次传递给UQII,在这一进程中,半醌自由基对(UQI-UQII)之间也存在着AFM量子行为。进一步的量化核算和生物功用数据标明,Ndi1催化的电子传递进程中的AFM效应是源于辅基·键堆积(stacking)间的through-space交流相互效果。这一研讨结果不只从机理上论述了Ndi1中的详细电子传递机制,也为研讨和使用生物分子的磁学性质供给了新的思路。

对不同生物的线粒体呼吸链蛋白的相关研讨,不只仅有助于人们了解其作业机制,更为靶向线粒体呼吸链的药物研制奠定了坚实的根底。因为II型复合物I只存在于低一级生物中,所以一直以来科学家都以为这一蛋白是一种很好对立病原体的特异性靶标分子。例如现在疟疾在全世界范围内每年仍形成43万人的逝世和212万新增病例。历史上针对传统抗疟疾药物的耐药虫株不断呈现,特别是研讨人员2008年在湄公河流域一些国家(柬埔寨、越南、缅甸等)发现了耐受抗疟疾特效药青蒿素的虫株。这些耐药疟原虫的呈现和分散,对人类健康构成了极大的要挟,因而,新的抗疟疾药物和抗疟疾机制是当时重要的研讨内容。关于恶性疟原虫而言,PfNDH2是其线粒体复合物I的代替蛋白,也是其呼吸链作业的启始蛋白。因为其对疟原虫生计起到关键效果,PfNDH2现已被证明是潜在的抗疟药物靶点。别的,因为人等哺乳动物没有PfNDH2的同源蛋白,因而靶向PfNDH2的抗疟药物具有很高的可行性和选择性。可是因为蛋白结构及其与按捺剂的效果机制并不清楚,导致经典的根据结构的药物规划缺少有用信息,再加之现有按捺剂极差的类药性质,针对PfNDH2进行的抗疟疾药物研制仍存在较大困难。

现有按捺剂溶解度极差,并导致其几乎不可能与靶蛋白共结晶,研讨人员首要对已报导的化合物进行了很多的亲水性化学修饰发现了活性更好的化合物RYL-552和RYL-552S。并初次解析了Apo、以及别离结合底物NADH和药物分子RYL-552等的PfNDH2的高分辨率晶体结构。研讨人员经过很多生物化学、生物物理学、分子生物学、药物化学构效联系等研讨阐明晰RYL-552是经过别构调节对PfNDH2发生按捺效果。研讨作业发现RYL-552和RYL-552S对九种从四大洲搜集来的耐药疟原虫株都具有很好的按捺效果,且对细胞毒性较低。动物试验亦具有很好的治好效果且与青蒿素有协同抗疟疾效果,因而具有与青蒿素联合用药开展新的疟疾医治办法的潜能。此研讨成果不只供给了一种全新的可用于联合用药的抗疟药物分子,为有用地医治耐药疟疾奠定了重要的研讨根底,更拓荒了一种使用II型复合物I作为药物靶点的全新的研讨思路。

清华大学生命学院李文斐、我国科技大学吴凯棋和我国科学院强磁场科学中心于璐为榜首篇文章的一起榜首作者,清华大学生命科学学院杨茂君教授、我国科技大学生命科学学院微标准物质科学国家试验室田长麟教授和郑晓教授为本文一起通讯作者;清华大学药学院博士后杨毅庆, 清华大学生命学院于游、和我国协和医科大学李小璐为第二篇文章的一起榜首作者,清华大学生命科学学院杨茂君教授、药学院饶燏教授和我国科学院上海巴斯德研讨所江陆斌研讨员为本文一起通讯作者。本作业取得清华大学结构生物学高精尖中心、清华-北大生命联合中心、清华大学自主科研基金、清华大学蛋白质科学教育部要点试验室、科技部严重科学研讨方案专项、国家杰出青年基金, 国家优秀青年基金和国家天然科学基金的大力支持。

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